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May 27, 2023

Scientific Reports volumen 13, número de artículo: 9741 (2023) Citar este artículo

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A pesar de los muchos beneficios del meloxicam, causará muchos inconvenientes si no se controla la velocidad de liberación del meloxicam. En consecuencia, introdujimos una técnica basada en el proceso de electrohilado para controlar la tasa de liberación y también para reducir los efectos secundarios. Para ello se utilizaron diferentes nanofibras como mensajeros de drogas. Las nanofibras se prepararon utilizando poliuretano, polietilenglicol y diacrilato de polietilenglicol (PEGDA) curable con luz mediante electrohilado. De hecho, el diacrilato de poli (etilenglicol) (PEGDA) fotocurable se sintetizó como un grupo funcional hidrófilo. A continuación, se usaron PEGDA y poliuretano simultáneamente para fabricar la nanofibra portadora del fármaco en un solo paso de procesamiento, y el aparato de electrohilado se equipó con una fuente de luz azul para la fotopolimerización in situ durante el proceso de electrohilado. Las estructuras moleculares de las nanofibras y PEGDA se investigaron mediante análisis FT-IR, 1H NMR, 13C NMR, SEM, TEM, XRD y DSC. Finalmente, redujimos la liberación del fármaco in vitro al 44 % en diez horas, mientras que la liberación mínima de meloxicam de la tableta fue del 98 %.

El meloxicam es un fármaco antiinflamatorio (AINE) no selectivo, no esteroideo. De hecho, se utiliza como tratamiento para la artritis reumatoide, la osteoartritis y la espondilitis anquilosante1,2. Según estudios, la administración oral de meloxicam ha demostrado actividades analgésicas y antiinflamatorias en muchas fuentes científicas. Sin embargo, se han informado muchos efectos secundarios adversos para esta clase de medicamentos2,3. De hecho, la supresión de la hipófisis y el hipotálamo, la insuficiencia cardiovascular y renal, la hemorragia gastrointestinal, la retención de agua y sal, la supresión de la hipófisis y el hipotálamo y la osteoporosis son algunos de los efectos secundarios del meloxicam. Por tanto, necesitamos un sistema de administración de fármacos de alto rendimiento para controlar la dosis administrada y sus efectos secundarios2,3.

Como han demostrado los estudios, el electrohilado es un método versátil y sencillo para fabricar micro y nanofibras en diferentes formas. Además, los polímeros sintéticos y naturales y los materiales híbridos se pueden electrohilar en micro y nanofibras4,5. Las técnicas de electrohilado poseen numerosos usos en la fabricación de filtros, prótesis de tejidos blandos, andamios de ingeniería de tejidos, compuestos reforzados, electrodos porosos para separadores de baterías, prendas protectoras y administración controlada de fármacos6. De hecho, la ciencia de los sistemas de administración de fármacos (DDS) se ha desarrollado espectacularmente en los últimos años, especialmente mediante el uso de técnicas de electrohilado7,8. Cabe mencionar que una de las ventajas de estas técnicas es la producción de fibras altamente porosas, lo que aumenta su relación superficie-volumen y puede mejorar la carga del fármaco7,8. Además de la alta relación superficie-volumen de las fibras, a diferencia de otras técnicas, como la encapsulación mediante el uso de la técnica de electrohilado en el diseño de DDS, los compuestos terapéuticos se pueden incrustar convenientemente dentro de soportes poliméricos9. Además, la técnica de electrohilado podría usarse para la preparación de nanofibras de forma ecológica o respetuosa con el medio ambiente, así como biocompatible utilizando disolventes naturales, lo que podría ser una técnica potencialmente beneficiosa para el desarrollo de sistemas de administración de fármacos novedosos y biocompatibles basados ​​en nanofibras10. .

Existen tres métodos de electrohilado para preparar fibras electrohiladas, incluidos los métodos de mezcla, emulsión y coaxial que también se pueden utilizar para el diseño de DDS. Debido al hecho de que la mayoría de los fármacos prefieren dispersarse cerca de la superficie de la fibra o en la superficie, las fibras tienen una intensa liberación explosiva en la etapa inicial durante el proceso de electrohilado de mezcla. En consecuencia, para superar este problema, se recomienda una estructura de núcleo/envoltura para las fibras. Por lo tanto, estas fibras se preparan utilizando métodos de electrohilado coaxial y en emulsión. De hecho, en los sistemas núcleo/cubierta, los fármacos se cargan en la estructura central y el polímero externo (cubierta) actúa como una barrera11,12.

Los polímeros que contienen moléculas atrapadas física o químicamente desempeñan un papel esencial en la tecnología farmacéutica moderna13,14. Entre varios polímeros, los poliuretanos (PU) son polímeros versátiles; a menudo tienen aplicaciones biomédicas, especialmente en DDS15,16. Los PUS poseen buena elasticidad y propiedades mecánicas únicas, además son más biocompatibles en comparación con otros polímeros sintéticos. Sin embargo, debido a su mala hidrofilicidad y hemocompatibilidad, el uso de PUS en ingeniería de tejidos está restringido. Como muestran los estudios, los andamios deben tener una excelente hidrofilicidad para mostrar un buen rendimiento y, por lo tanto, las PU deben sufrir modificaciones en la superficie para satisfacer las necesidades deseadas17,18. Los polietilenglicoles (PEG) poseen propiedades únicas como alta hidrofilicidad, baja toxicidad y buena biocompatibilidad, lo que los convierte en candidatos adecuados para aplicaciones biomédicas y se utilizan principalmente para la modificación de biomateriales19,20.

Por otro lado, la alta hidrofilicidad conduce a la disolución del armazón de PEG y a la liberación explosiva del fármaco en la solución tampón. Para superar el problema, la estructura portadora de PEG debe reticularse y convertirse en una estructura de red21. La deshidratación es uno de los métodos más críticos para reticular estos polímeros22. Sin embargo, este método lleva mucho tiempo y durante el proceso, no solo el PEG se disuelve y destruye, sino que el fármaco también puede sufrir una reacción de reticulación. Otro método que se puede utilizar para la reticulación es la polimerización inducida por luz. La polimerización inducida por luz es una técnica prometedora debido a su bajo costo, rápida velocidad de reacción, equipo simple y sostenibilidad23.

En el estudio actual, se intentó preparar portadores de fármacos para controlar la tasa de liberación de meloxicam y evitar su liberación explosiva. En consecuencia, se sintetizaron diferentes nanofibras, como nanofibras monolíticas, de mezcla y de núcleo/carcasa, mediante la técnica de electrohilado utilizando polímeros de PU y PEG. Por otro lado, se usó diacrilato de poli (etilenglicol) (PEGDA) curable con luz para evitar la degradación del andamio de PEG, y para la fabricación, se usó fotoentrecruzamiento in situ durante el proceso de electrohilado. Además, la estructura química, la morfología y las propiedades de las nanofibras y PEGDA se caracterizaron mediante métodos de análisis 1H NMR, 13C NMR, FT-IR, SEM, TEM, XRD y DSC. Finalmente, se estudió el rendimiento de los transportadores de fármacos de nanofibras en solución salina tamponada con fosfato (PBS).

Poliuretano (PU, Mw = 110 000), polietilenglicol (PEG, Mw = 10 000), sulfato de magnesio (MgSO4), dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF), cloroformo, diclorometano, trietilamina, cloruro de sodio e hidróxido de sodio se adquirieron de Merck. Co. La canforquinona, el cloruro de acriloilo (pureza del 97,0%), el metacrilato de N,N-dimetilaminoetilo, el monohidrogenofosfato disódico, el dihidrogenofosfato de potasio, el cloruro de amonio, el meloxicam, el Tween 80 y el cloruro de potasio se obtuvieron de Sigma Aldrich Co. Solución salina tamponada con fosfato ( PBS) se adquirió de Zist Mavad Pharmed.

Para preparar fibras de PU, se preparó una solución de PU (8 % p/v) en THF/DMF (1:1, v/v) y se le añadió 0,1 por ciento del fármaco. Después de eso, las fibras de PU se prepararon mediante electrohilado con los parámetros de electrohilado mencionados en la Tabla 1.

La preparación de nanofibras de PU/PU de núcleo/cubierta incluyó los siguientes pasos: primero se prepararon dos soluciones idénticas de PU (8% p/v) en THF/DMF (1/1, v/v). Se seleccionó una de estas soluciones como solución central y se le añadió 0,1% del fármaco, mientras que la solución de cubierta no contenía el fármaco. Después de esto, las nanofibras se electrohilaron, utilizando electrohilado coaxial con los factores enumerados en la Tabla 1. Para recolectar la fibra, se utilizó una lámina de aluminio rectangular (20 * 20 cm).

Las nanofibras de PEG/PU se prepararon mediante los siguientes pasos. En primer lugar, se preparó la solución central de PEG (15 % p/v) en cloroformo/DMF (7:3, v/v) y se añadió 0,1 % del fármaco. A continuación, para preparar la solución de cubierta, se disolvió polvo de PU en THF/DMF (1:1, v/v) y se obtuvo PU (8% p/v). Posteriormente, la solución final se electrohilado utilizando el método mencionado en la Tabla 1.

Para este paso, se preparó una solución que contenía PU (8% p/v) y PEGDA (15% p/v) en THF/DMF (1/1, v/v) y se añadió 0,1% del fármaco. Luego, la fibra se electrohilaba mediante los factores proporcionados en la Tabla 1 a una temperatura de 30 °C.

Se disolvió PEG (5,00 g, 0,5 mmol) en 60 ml de diclorometano destilado. Se añadió trietilamina (2,1 ml, 5 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó bajo purga de nitrógeno durante 30 min. Se disolvió cloruro de acriloílo (0,11 g, 1,2 mmol) en 5 ml de diclorometano destilado y se añadió lentamente mediante un embudo de adición a la mezcla de reacción. Esta mezcla de reacción se agitó durante 12 h a 5 °C y se almacenó bajo una capa de nitrógeno, en la oscuridad para evitar cualquier hidrólisis y fotorreacciones ambientales. A continuación, para una mayor purificación, la solución resultante se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio y, secando con MgSO4, se obtuvo un líquido viscoso incoloro (95%). La reacción se representa en la Fig. 1.

Síntesis de PEGDA.

Se utilizaron mediciones de espectroscopía de 1H NMR, 13C NMR y FT-IR para el análisis de PEGDA. Los espectros de RMN 1H y RMN 13C se registraron utilizando un espectrómetro Varian Unity de 250 MHz en D2O. Además, la estructura química de PEGDA se estudió utilizando un espectrofotómetro infrarrojo por transformada de Fourier (FTIR, Perkin-Elmer) en una región de 400 a 4000 cm-1 y con una resolución de 4 cm-1.

Para este propósito, primero se agregaron canforquinona como fotoiniciador de luz visible (3% p/p) y metacrilato de N,N-dimetilaminoetilo como coiniciador (0,5%, p/p) al PEGDA obtenido (mezcla A). Luego se preparó la solución de la mezcla A (0,2% p/v) en cloroformo/DMF (7:3, v/v) como solución de cubierta. Todos los pasos anteriores se realizaron en la oscuridad para evitar fotorreacciones ambientales.

Para la solución central, se preparó una solución de PU (8 % p/v) en THF/DMF (1:1, v/v) y se le añadió 0,1 % del fármaco.

Para preparar una solución homogénea, todas las soluciones anteriores se agitaron durante 12 h a temperatura ambiente. Finalmente, las fibras se electrohilaron mediante los factores proporcionados en la Tabla 1 a una temperatura de 30 °C y bajo luz visible.

Cada solución preparada en los pasos anteriores se vertió en una jeringa de plástico con un capilar de acero de 0,69 mm de diámetro para el electrohilado. Las soluciones se suministraron mediante una bomba de jeringa y el caudal se mantuvo usando una bomba de jeringa. La distancia de la boquilla al colector se fijó en 20 cm y como colector se utilizó una lámina de aluminio con unas dimensiones de 20 * 20 cm2. El electrohilado se realizó para preparar fibras poliméricas monolíticas, fibras de mezcla y fibras de núcleo/cubierta. Las soluciones monolíticas (PU puro) y mezclas de PU/PEGDA se electrohilaron con una aguja que suministraba solo una solución, pero las soluciones de núcleo/cubierta se alimentaron a las hileras utilizando dos bombas de jeringa. Se aplica un voltaje definido entre la boquilla electrohilada y el colector utilizando una fuente de alimentación de alto voltaje (BGG4-21, BMEI Co., Ltd). La luz visible se irradió directamente sobre la solución mientras salía de una jeringa y se recogió en la lámina, y se cubrió la jeringa para evitar la polimerización de la solución interna. Otras condiciones de electrospinning se muestran en la Tabla 1.

El grado de hinchamiento (SD) de las nanofibras se determinó sumergiendo las muestras (0,05 g) en PBS (pH:7,4) a 37 °C durante diferentes intervalos de tiempo (4, 12 y 24 h), seguido de la retirada. las nanofibras y pesarlas. A continuación, se calculó el grado de hinchazón según la ecuación (Ec. 1):

donde Ws es el peso de la nanofibra hinchada y Wd es el peso de la nanofibra seca. Los experimentos se realizaron por triplicado.

Las morfologías de la superficie de las nanofibras se estudiaron mediante un microscopio electrónico de barrido (SEM, NoVaTM Nano SEM 430, FEI Co.) utilizando un voltaje de aceleración de 1 kV y un detector de electrones secundarios. Antes de la observación, todas las nanofibras se cubrieron al vacío con una fina capa de oro. El diámetro promedio de las fibras se investigó mediante el software de análisis de imágenes J (Image-Pro Plus 6.0, EE. UU.) en las fotografías SEM. Para ello, se seleccionaron aleatoriamente 100 fibras para medir el diámetro promedio utilizando el software Image J. Las estructuras químicas y las interacciones de los polímeros y nanofibras obtenidos se estudiaron mediante un espectrofotómetro infrarrojo por transformada de Fourier (FTIR, Perkin-Elmer) en la región de 400 a 4000 cm-1 con una resolución de 4 cm-1. Se utilizó la técnica de microscopía electrónica de transmisión (TEM) para confirmar la estructura núcleo/cubierta de la fibra PU/PEGDA. Para investigar el estado físico del meloxicam puro y las nanofibras, los análisis de DSC se realizaron utilizando un calorímetro de barrido diferencial Mettler-Ms603s. De hecho, se pesó una muestra de aproximadamente 5 mg en una bandeja de aluminio y se cubrió con una tapa que tenía un orificio de 50 mm y todas las muestras se analizaron de 10 a 310 °C con una velocidad de calentamiento de 10 °C/min. Además, las mediciones se realizaron en un flujo de nitrógeno inerte (50 ml/min).

La estructura cristalina de las muestras se caracterizó mediante un patrón de difracción de rayos X. El patrón de difracción de rayos X de las muestras se obtuvo utilizando un difractómetro (XRD-7000, Shimadzu). Se utilizaron estudios de espectroscopía de RMN 1H y RMN 13C para el análisis de PEGDA. Los espectros de RMN 1H y RMN 13C se registraron utilizando un espectrómetro Varian Unity de 250 MHz en D2O.

Para estudiar la liberación de fármacos en nanofibras, se tomaron los siguientes pasos. En primer lugar, se separaron las fibras del papel de aluminio con precaución. Luego se mantuvieron al vacío durante 12 h. A continuación, las muestras que contenían 0,005 g de fármaco se colocaron en 200 ml de PBS (pH 7,4) a una temperatura de 37 °C con una velocidad de agitación de 100 rpm. Posteriormente, a ciertos intervalos de tiempo, se retiraron 4 ml de solución de muestra y se reemplazaron con 4 ml de solución de BPS nueva. Después de este paso, la solución de extracción se detectó mediante espectrometría UV-Vis a λ = 361 nm [pardini2015 35]. Cada experimento se repitió tres veces y la cantidad de fármaco liberado a la solución de PBS se calculó usando (Ec. 2):

En la ecuación mencionada anteriormente, Pt y Pt–1 son el porcentaje de liberación en el momento t y el porcentaje de liberación antes de "t", respectivamente. Además, Vt y V1 son el volumen total del sistema y el volumen retirado, respectivamente.

En cuanto a las condiciones óptimas para un sistema de administración de fármacos, es necesario determinar el mecanismo que controla la liberación del fármaco. Hay cuatro modelos para identificar el mecanismo de control, incluidos el orden cero, el primer orden, Higuchi y Korsmeyer-Peppas, que se utilizan en este estudio. Podrían mostrarse de la siguiente manera:

Cero o modelo:

Modelo de primer orden:

Modelo Higuchi:

En estas ecuaciones, k0, k1 y kH se consideran constantes de velocidad de liberación de fármaco de orden cero, primer orden y modelos de Higuchi, respectivamente; Q es la cantidad de fármaco liberada durante un tiempo específico (t).

Modelo de Korsmeyer-Peppas:

En la ecuación mencionada anteriormente, k es la constante de velocidad de liberación, Mt/M∞ se define como la fracción de fármaco liberada del hidrogel en un tiempo específico (t), y finalmente, “n” es el exponente de difusión, basado en “n ”, se determina el mecanismo de control (consulte la Tabla 2). De hecho, Korsmeyer-Peppas se utiliza principalmente para sistemas poliméricos.

Las morfologías de la fibra de PU monolítica preparada y del núcleo/cubierta de PU/PU se especificaron mediante análisis SEM (ver Fig. 2a,b). Como se puede observar axiomáticamente, las fibras obtenidas tienen una superficie lisa sin perlas perceptibles.

Imágenes SEM de (a) fibra de PU monolítica y (b) fibra de PU/PU núcleo/cubierta.

Para confirmar la carga del fármaco en la estructura de la fibra de PU y su interacción, se compararon los espectros FTIR para meloxicam, fibra de PU monolítica pura, fibra de PU monolítica con el fármaco y nanofibra de PU/PU núcleo/cubierta con el fármaco. El espectro FTIR de meloxicam (Fig. 3a) muestra dos picos a 3290 cm-1 y 1153 cm-1 debido a las vibraciones de estiramiento de N – H y S = O de meloxicam, respectivamente. Además, (Fig. 3b) muestra el espectro FTIR de fibra de PU monolítica pura, en el que los picos en 3321 cm-1, 2954 cm-1, 1222 cm-1 y 1732 cm-1 están asociados con vibraciones de estiramiento de N-H. , C – H, C – C y C = O, respectivamente. Además, observar el espectro FTIR de fibra de PU monolítica con fármaco (Fig. 3c) muestra una similitud con el espectro de nanofibras sin fármaco, lo que significa que los picos de nanofibras y el fármaco se superponen. Por lo tanto, indica una falta de reacción química entre el polímero y el fármaco. Sin embargo, vale la pena mencionar que debido a la baja cantidad del fármaco (0,1%) en las fibras, es posible que no se detecte mediante el análisis FT-IR. Además, el espectro FTIR de la nanofibra de PU/PU de núcleo/carcasa (ver Fig. 3d) y la fibra de PU monolítica es similar.

Análisis de la estructura química de (a) meloxicam, (b) nanofibra de PU pura, (c) nanofibra de PU con fármaco, (d) nanofibra de PU/PU núcleo/cubierta con fármaco.

La velocidad y la cantidad de liberación del fármaco desde la estructura de nanofibras se evaluaron utilizando tampón PBS (pH 7,4). Para ello, las nanofibras de PU que contenían el fármaco se colocaron en una bolsita de té y se transfirieron a 200 ml de tampón PBS a una temperatura de 37 °C y se agitaron a una velocidad de 100 rpm. Como se puede observar axiomáticamente en (Fig. 4), las nanofibras de PU/PU núcleo/carcasa muestran una liberación controlada en comparación con las nanofibras de PU monolíticas. Con respecto a la estructura núcleo/cubierta de las nanofibras de PU/PU, puede ser eficaz en la liberación de meloxicam al disminuir la velocidad de difusión del tampón a la nanofibra y la liberación del fármaco desde la estructura de nanofibras, mientras que las nanofibras de PU monolíticas experimentaron una liberación más rápida.

Perfil de liberación de fármacos in vitro de (a) meloxicam, (b) meloxicam de PU monolítico y (c) meloxicam de nanofibras de PU/PU de núcleo/cubierta.

Para investigar e identificar el mecanismo de liberación de meloxicam y la cinética del mecanismo de control, se utilizaron diferentes modelos, como los de orden cero, primer orden, Higuchi y Korsmeyer-Peppas. Para este propósito, se investigó la liberación de fármacos para PU monolítico y nanofibras de PU/PU de núcleo/cubierta durante 45 min y de 45 min a 6 h. De hecho, los datos del estudio fueron ajustados y evaluados según el coeficiente de correlación R2. Tabla S1, Figs. S1 y S2 muestran los parámetros y modelos cinéticos obtenidos para PU monolítico y PU de núcleo/carcasa, respectivamente (consulte la Tabla S1, las figuras S1 y S2 en datos complementarios).

Como muestran los resultados para el PU monolítico, existe un ajuste cercano al modelo de Korsmeyer-Peppas con un coeficiente de correlación (R2) de 0,9976 y 0,9986 durante los primeros 45 minutos y el tiempo de 45 minutos a 6 h, respectivamente, mientras que otros modelos indican un ajuste deficiente. debido al menor R2. Además, de acuerdo al valor de “n” se puede concluir que la liberación de meloxicam experimentó el mecanismo no Fickiano durante los primeros 45 min y el mecanismo Fickiano después de los 45 min. En cuanto al PU núcleo/carcasa, muestra un ajuste cercano al modelo de primer orden con un coeficiente de correlación (R2) de 0,9956 durante los primeros 45 min, mientras que después de 45 min a 6 h, experimentó un ajuste cercano al modelo de Korsmeyer-Peppas. con un coeficiente de correlación (R2) de 0,9823. Además, con respecto al mecanismo que controla la liberación del fármaco, el meloxicam experimentó un mecanismo no Fickiano durante los primeros 45 minutos y un mecanismo Fickiano después de 45 minutos a 6 h con un valor "n" de 0,5772 y 0,382, respectivamente (consulte la Tabla S1, Figs. S3 y S4 en datos complementarios).

Para estudiar la morfología de las nanofibras de PEG/PU, se utilizaron imágenes SEM. Como lo indican las figuras 5a a c, todas las fibras, incluidas las nanofibras de mezcla de PEGDA / PU reticuladas, PEG / PU de núcleo / cubierta y PU / PEGDA de núcleo / cubierta reticuladas, tenían una superficie lisa. Para confirmar la estructura núcleo/cubierta de las fibras, se utilizó una imagen TEM. Como se muestra en la Fig. 5d, la estructura de la nanofibra PU/PEGDA es núcleo/cubierta.

Imagen SEM de (a) mezcla de PEGDA/PU, (b) núcleo/cubierta de PEG/PU, (c) núcleo/cubierta de PU/PEGDA y (d) imagen TEM de núcleo/cubierta de PU/PEGDA.

Para investigar la interacción entre meloxicam y nanofibras de PEG/PU, se utilizaron análisis FTIR. Con respecto al espectro FTIR de meloxicam (Fig. S5a), los picos que aparecieron a 1153 cm-1 y 3290 cm-1 corresponden a vibraciones de estiramiento N – H y S = O, respectivamente. Además, con respecto al espectro FTIR de PEG/PU puro de núcleo/cubierta (ver Fig. S5b), los picos en 963, 1105, 1342, 2881 y 3357 cm-1 podrían estar relacionados con vibraciones de flexión de CH2OH y vibraciones de estiramiento de C-. O, C – H y O – H, respectivamente. Como revela el espectro FTIR de PEG/PU del núcleo/cubierta con el fármaco (Fig. S5c), hay una superposición entre los picos del fármaco y el PEG/PU del núcleo/cubierta, lo que significa que no hay interacción entre ellos y el meloxicam quedó atrapado en estructura de las nanofibras. Sin embargo, cabe mencionar que debido a la baja cantidad del fármaco (0,1 %) en las fibras, es posible que no se detecte mediante el análisis FT-IR.

Se aplicó el espectro C13NMR para investigar la síntesis de diacrilato de polietilenglicol. Observar el espectro de C13NMR (ver Fig. S6 en datos complementarios) revela que los picos de 127,6 ppm, 132,6 ppm y 169 ppm podrían atribuirse a grupos de acrilato terminales, lo que confirma que la síntesis se llevó a cabo con éxito.

Además, se compararon los espectros FTIR de PEGDA y PU/PEGDA reticulado para confirmar la estructura reticulada del núcleo/cubierta PU/PEGDA. Con respecto al PEGDA no reticulado (ver Fig. S6 en datos complementarios), el pico a 1650 cm-1 está relacionado con el doble enlace en la estructura de PEGDA, mientras que este pico experimentó una disminución en el espectro PU/PEGDA reticulado, lo que demuestra la reticulación en la estructura PU/PEGDA.

Se investigaron la cantidad y la tasa de liberación del fármaco desde la estructura de las nanofibras (ver Fig. 6). Con respecto al núcleo/cubierta PEG/PU (Fig. 6b), mostró una liberación más controlada en comparación con la mezcla PEGDA/PU (Fig. 6a) y el núcleo/cubierta reticulado PEG/PU-PGDA (Fig. 6c). Para decirlo de manera más tangible, la estructura núcleo/cubierta modera la difusión del buffer y el transporte del fármaco, mientras que para la mezcla PEGDA/PU, la liberación ocurre más rápido. Por otro lado, en lo que respecta al PEG/PU-PGDA de núcleo/cubierta reticulado, la reticulación con grupos acrilato aumentó la hidrofilicidad, lo que conduce a un aumento en la velocidad de liberación.

Perfil de liberación de fármaco in vitro de (a) mezcla de nanofibras PEGDA/PU (b) núcleo/cubierta PEG/PU y (c) núcleo/cubierta PU/PEGDA.

Se llevaron a cabo estudios de cinética para diferentes nanofibras de PEG/PU, utilizando los modelos de orden cero, primer orden, Higuchi y Korsmeyer-Peppas. Para ello, los datos obtenidos se ajustaron e investigaron utilizando el coeficiente de correlación R2. Se realizaron estudios para mezclas de PEGDA/PU, núcleo/cubierta de PEG/PU y núcleo/cubierta reticulados de PU/PGDA.

Las Figuras S7, S8 y la Tabla S2 muestran datos para la mezcla de nanofibras PEGDA/PU y revelan que hay un ajuste para Higuchi con un coeficiente de correlación (R2) de 0,9312 durante los primeros 45 minutos, mientras que después de 45 minutos a 6 h, experimentó un ajuste cercano al modelo de Korsmeyer-Peppas con un coeficiente de correlación (R2) de 0,9780. Además, se experimentaron los mecanismos de control, basados ​​en valores de "n" de 0,9084 y 0,234, un mecanismo no Fickiano durante los primeros 45 min y un mecanismo Fickiano de 45 min a 6 h, respectivamente. Además, con respecto al núcleo/cubierta PEG/PU (ver Figs. S9, S10 y Tabla S2), el modelo de Korsmeyer-Peppas dio el ajuste más cercano con los valores R2 de 0.9983 y 0.9898 tanto para los primeros 45 min como para después de 45 min. respectivamente. Además, en cuanto al mecanismo que controla la liberación del fármaco, el meloxicam experimentó un mecanismo no Fickiano durante los primeros 45 min y un mecanismo Fickiano después de 45 min a 6 h con un valor “n” de 0,6157 y 0,3801, respectivamente.

Por otro lado, el núcleo/cubierta reticulado PEG/PU-PGDA tiene los ajustes más cercanos al modelo de Higuchi durante los primeros 45 minutos con un valor R2 de 0,9704 y Korsmeyer-Peppas después de 45 minutos a 6 h con un valor R2 de 0,9630. Además, se demostró que el mecanismo de control según el valor de "n", con cantidades de 0,1231 y 0,2733 durante los primeros 45 min y después de 45 min a 6 h, respectivamente, era un mecanismo Fickiano (ver Figs. 7, S11). , y Tabla S3).

Se evaluaron modelos cinéticos para la liberación de meloxicam durante los primeros 45 minutos desde el núcleo/cáscara PU/PEGDA (a) orden cero, (b) primer orden, (c) Higuchi y (d) Korsmeyer-Peppas.

Los patrones XRD para núcleo/cubierta PEG/PU y meloxicam se muestran en la Fig. S12. Como se pudo observar claramente, los picos de difracción en 2θ de 26.0552°, 22.1595°, 19.43°, 18.78°, 15.12°, 13.24° y 6.689° muestran que el meloxicam tiene una estructura cristalina. Además, en lo que respecta al núcleo/cubierta de PEG/PU, los picos que aparecieron en 19°, 21° y 23 podrían atribuirse al PEG y revelan que el PU tiene una estructura amorfa en la nanofibra.

Se utilizaron análisis DSC para estudiar la morfología del Meloxicam en la estructura de las nanofibras. Para este propósito, se realizaron análisis de DSC para meloxicam, PEG/PU de núcleo/cubierta puro y PEG/PU de núcleo/cubierta con el fármaco. Como muestran los resultados (consulte la Fig. S13 en Datos complementarios), el meloxicam tiene una estructura cristalina y comienza a fundirse a una temperatura de 267 °C, y en este punto se observa un pico agudo. Además, el pico que apareció a 64 °C corresponde al punto de fusión del PEG. La comparación de los gráficos de núcleo/cubierta de PEG/PU con fármaco, meloxicam y núcleo/cubierta de PEG/PU puro revela que hay un cambio en las posiciones de los picos, lo que significa que hay una interacción entre el fármaco y la nanofibra. De hecho, los picos aparecieron a 285 °C, y 66 °C se atribuyen al punto de fusión del meloxicam y muestran su estructura cristalina en nanofibras.

Los estudios han demostrado que la hinchazón es uno de los factores más críticos en la administración de medicamentos. En consecuencia, se llevó a cabo una medición del hinchamiento de las nanofibras. Como muestran los resultados, el núcleo/cubierta de PEG/PU tuvo la mayor cantidad de grado de hinchamiento debido a los grupos de PEG hidrofílicos en su estructura, mientras que el PU/PEGDA reticulado tuvo un menor hinchamiento, y esto se puede concluir que la reticulación disminuyó el grado de hinchamiento de esta nanofibra. Por otro lado, la nanofibra PU/PU mostró la menor cantidad de hinchazón (ver Fig. 8). Por otro lado, como se muestra en la Fig. 8, la tasa y cantidad de absorción de agua ha aumentado en muestras que contienen grupos de etilenglicol. La presencia de grupos etilenglicol en la estructura de las fibras PU/PEGDA y PEG/PU las hace más hidrófilas que la fibra PU/PU. Además, la presencia del grupo funcional hidroxilo en la fibra de PEG/PU la hace más hidrófila que la fibra de PU/PEGDA. Además, la presencia de la molécula del fármaco meloxicam entre las cadenas poliméricas de los tres portadores ha reducido su absorción de agua e hidrofilicidad, lo que puede estar relacionado con (1) la estructura hidrofóbica del meloxicam y (2) la interacción entre los grupos hidroxilo del meloxicam. y las estructuras hidrófilas de los portadores. El establecimiento de un enlace de hidrógeno entre el meloxicam y los vehículos reducirá la tendencia de los vehículos a interactuar con el agua, lo que da como resultado una disminución en la velocidad y la cantidad de absorción de agua en los vehículos que contienen medicamentos (Fig. 8b) en comparación con los vehículos sin medicamentos ( Figura 8a).

Medición de hinchazón de (a) nanofibras puras y (b) nanofibras con fármaco.

Aplicando una reacción de fotopolimerización in situ, el PEG se entrecruzó durante el electrohilado. El PEGDA fotocurable se sintetizó y utilizó como modificador. Los resultados obtenidos del análisis 1H NMR, 13C NMR y FT-IR mostraron que PEGDA se ha sintetizado con éxito. Se sintetizaron diferentes nanofibras portadoras de fármacos de meloxicam, como nanofibras monolíticas, de mezcla y de núcleo/carcasa, mediante la técnica de electrohilado utilizando polímeros de PU y PEG. Según los resultados obtenidos del análisis FTIR de los dobles enlaces (la intensidad de la banda disminuyó drásticamente a 1637 cm-1), se encontró que las fibras electrohiladas se reticularon con éxito con radiación de luz visible durante el electrohilado. Los resultados obtenidos mostraron que la presencia de grupos funcionales etileno, especialmente nanofibras núcleo/cubierta PU/PEGDA, en la estructura de las fibras reduce y controla la liberación del fármaco. Por lo tanto, este nuevo método de un solo paso utiliza una reacción de fotopolimerización in situ que se puede utilizar para diseñar el sistema de administración de fármacos de nanofibras sin disolver y destruir las nanofibras durante la reticulación.

Todos los datos asociados con este estudio están presentes en el artículo.

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Los autores agradecen al Consejo de Investigación de la Universidad de Zanjan por el apoyo financiero de este trabajo de investigación.

Laboratorio de Investigación en Química Aplicada, Departamento de Química, Facultad de Ciencias, Universidad de Zanjan, Zanjan, Irán

Z. Ahmadipour, MS Seyed Dorraji, HR Ashjari, F. Dodangeh y MH Rasoulifard

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ZA: investigación. MSSD: supervisión, redacción, revisión y edición. HRA, FD: redacción: preparación del borrador original, investigación. RMC: supervisión.

Correspondencia a MS Seyed Dorraji.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Reimpresiones y permisos

Ahmadipour, Z., Seyed Dorraji, MS, Ashjari, HR et al. Aplicación de fotopolimerización visible in situ para la fabricación de portadores nanofibrosos electrohilados para la administración de meloxicam. Informe científico 13, 9741 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-36893-9

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Recibido: 25 de febrero de 2023

Aceptado: 12 de junio de 2023

Publicado: 16 de junio de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-36893-9

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